Nighy nació en Caterham (Surrey), en 1949 y se formó en teatro en la escuela de actuación de Guildford. Realizó su debut profesional en el teatro en el Watermill Theatre de Newbury y luego siguió ganando experiencia en teatros regionales. En Liverpool creó, junto a Julie Walters y Pete Postlethwaite, una compañía de teatro itinerante que se presentaba en locales de variedades. Su primera actuación en Londres fue en el Hampstead Theatre, en noviembre de 1978, en la obra Comings and Goings.
Su larga asociación con el trabajo de David Hare comenzó a principios de la década de 1980, cuando fue elegido para Dreams of Leaving, un filme de la cadena BBC, escrito y dirigido por Hare. Su siguiente trabajo juntos fue Map of the World, escrita y dirigida por Hare, en el Royal National Theatre de Londres. Peter Hall, el director artístico del National Theatre, le pidió a Hare que formara una compañía de actores y se convirtió en uno de los miembros fundadores de artistas que incluía entre otros a Anthony Hopkins.
Otros de sus trabajos en el cine incluyen Underworld, Underworld: Evolution, Shaun of the Dead (Una noche de muerte) y El intruso (Enduring Love). En el año 2003, Nighy ganó cuatro premios a mejor actor de reparto de la Asociación de Críticos de Cine de Los Ángeles, por sus trabajos en AKA, Lawless Heart, El castillo soñado (I Capture The Castle) y Love Actually. También realizó una interpretación estelar como el capitán pirata Davy Jones –mitad calamar, mitad humano- en Pirates of the Caribbean: Dead Man's Chest y Piratas del Caribe: en el fin del mundo (Pirates of the Caribbean: At World's End).
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